Calixte est né à Rome aux alentours de l’année 155 dans une famille d’esclaves. Il ne devient chrétien qu’au début de sa vie adulte. Il est au service d’un haut fonctionnaire et s’occupe de l’administration de ses biens. Suite à une banqueroute, il est condamné au bagne en Sardaigne où il travaille à l’extraction du sel dans une mine.
Il est libéré vers 190, il revient à Rome. Il est affranchi. Vers 199, le pape Zéfirin le nomme archidiacre et lui donne la direction du clergé de Rome. Il lui confie aussi la création de la première catacombe sur la Via Appia, la fameuse catacombe dite de St Calixte.
En 217, Calixte est élu le 16ème pape de l’Église. Il défend l’usage d’absoudre tous les péchés, en y compris l’idolâtrie, l’adultère, l’homicide, ce qui lui vaut le surnom de pape de la bonté.
Le 14 octobre 222, il y a une émeute fomentée contre les chrétiens dans le quartier du Trastevere. Les émeutiers défenestrent le pape Calixte du haut de son immeuble. Son corps est ensuite jeté dans un puits et recouvert de décombres.
Au début du IVe siècle, Calixte est reconnu martyr, avec une date de fête, ce qui rare à l’époque, le 14 octobre.